膽汁酸影響腸道屏障功能 

研究表明膽汁酸代謝與腸道屏障功能密切相關。生物屏障是由腸道中正常菌群構成，膽汁酸具有抑制細菌生長并防止細菌過度生長的特性，特別是膽汁酸受體FXR調控腸道菌群組成，誘導腸道保護基因表達，抑制細菌過度生長和黏膜損傷，維持生物屏障穩(wěn)定。

機械屏障也就是物理屏障，即腸道上皮細胞和細胞緊密連接（TJ）和黏液層，膽汁酸通過 FXR刺激緊密連接蛋白Occludin、Claudin-1和ZO-1表達，維持上皮屏障完整性，保護腸黏膜的機械屏障。近來研究表明，飲食可成為哺乳動物上皮腸屏障的關鍵變阻器，如西方高脂飲食引起微生物菌群失調，膽汁酸代謝變化（CA和CDCA下降），損害粘液層和上皮完整性，損害腸道血管屏障，導致全身性低度炎癥。免疫屏障是由腸道黏膜免疫系統(tǒng)構成，膽汁酸通過FXR、TGR5等受體參與免疫調節(jié)。FXR受體在腸道中影響Th17、Treg細胞分化，TGR5激活抑制NLRP3炎性小體產(chǎn)生，增強腸道免疫屏障作用。

膽汁酸和腸道菌群相互作用-腸道菌群對膽汁酸代謝的影響

腸道菌群是指定居于人體胃腸道中的微生物群落，主要包括真菌、細菌、古菌和病毒等。具有C-3/C-7/C-12羥基類固醇脫氫酶（HDSH）活性的細菌（如擬桿菌屬及大腸桿菌等）通過HDSH活性催化膽汁酸上特定羥基的氧化和差向異構化反應，形成多羰基膽汁酸和β-羥基膽汁酸。微生物群耗竭降低FXR／FGF15/19激活和表達，從而增加肝臟 CYP7A1的表達水平和從頭膽汁酸合成，相反，完整微生物群的存在使膽汁酸池更有效地激活FXR／FGF15/19通路，抑制CYP7A1關鍵酶，從而抑制膽汁酸合成。研究表明，腸道中的厚壁菌屬和放線菌屬能夠促進膽汁酸合成，而擬桿菌屬和變形桿菌屬則抑制膽汁酸合成。研究發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陽性菌（如梭菌屬、腸球菌屬、雙歧桿菌屬和乳桿菌屬）中的膽鹽水解酶（BSH）不僅參與膽汁酸的去結合反應生成游離膽汁酸，還具有胺Ｎ-?；D移酶活性，將胺與膽汁酸偶聯(lián)，形成細菌膽汁酸酰胺化合物（BBAA）。同時膽汁酸合成過程的７α-羥基化反應也有賴于少數(shù)厭氧菌（主要是梭菌屬）。單形擬桿菌（bacteroide suniformis）是生成３-琥珀酰膽酸（3-sucCA）的主要細菌來源，后者在代謝相關脂肪性肝炎（MASH）中發(fā)揮顯著的保護作用。

腸道微生物群的代謝產(chǎn)物膽汁酸-甲基半胱胺（ＢＡ-ＭＣＹ）作為 FXR強效的拮抗劑，可促進膽汁酸生物合成基因的表達。此外，短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物也可通過調節(jié)腸道菌群的功能和組成間接影響膽汁的代謝。

膽汁酸和腸道菌群相互作用-膽汁酸對腸道菌群的影響 

膽汁酸在調節(jié)腸道微生物群組成和維持腸道黏膜屏障完整性方面起關鍵作用，膽汁酸有助于腸道微生物群成熟。在腸道菌群組成方面，膽汁酸可促進膽汁酸代謝菌的生長，抑制膽汁酸敏感菌的增殖。

膽汁酸水平耗竭會導致微生物菌群失調以及上皮黏膜屏障破壞，引發(fā)細菌過度生長及移位。膽汁酸通過激活 FXR誘導一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）和白細胞介素18分泌，從而抑制腸道菌群過度增殖。膽汁酸還能破壞細胞膜的磷脂雙分子層，導致細胞膜破裂，引起細胞死亡，發(fā)揮抗菌功能。脫氧膽酸鹽能誘導空腸彎曲桿菌侵染抗原表達，增強其對上皮細胞侵襲能力。膽汁酸刺激致病性大腸桿菌鞭毛蛋白基因表達，誘導黏附蛋白和鐵攝取基因表達，增強大腸桿菌侵襲。

膽汁酸參與調節(jié)腸道免疫 

膽汁酸在調節(jié)腸道免疫中的機制是多方面的，涉及與腸道微生物的相互作用以及對宿主免疫細胞的直接作用。研究證實，次級膽汁酸石膽酸LCA兩種衍生物(3-ox-oLC與isoalloLCA)通過抑制Th17細胞的分化以及化以及增加調節(jié)性Ｔ細胞（Treg）分化來調節(jié)適應性免疫。膽汁酸通過激活 FXR／TGR5受體維持腸道免疫耐受，限制炎癥反應。缺乏膽汁酸或者膽汁酸傳感蛋白導致結腸Treg水平降低，易患炎癥性結腸炎。

原文：蘇艷,張靖.膽汁酸代謝在消化系疾病中的作用及最新研究進展[J].遵義醫(yī)科大學學報,2025,48(06):639-645.DOI:10.14169/j.cnki.zunyixuebao.2025.0069.

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