膽汁酸作為一種信號分子，可以通過激活一些細(xì)胞受體參與調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝以及維持宿主內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。已知的膽汁酸受體分為兩大類，一類屬于核受體，包括法尼醇X受體（FXR）、維生素D受體（VDR）、孕烷X受體（PXR）和組成型雄甾烷受體（CAR）；另一類是膜受體，主要包含G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）和1-磷酸-鞘氨醇受體2（S1PR2）。

這些受體在全身各組織部位廣泛表達(dá)，目前研究最多的是FXR受體和TGR5受體，參與調(diào)節(jié)膽汁酸代謝以及宿主糖脂和免疫代謝等途徑。

膽汁酸通過TGR5受體調(diào)節(jié)宿主代謝

2002年Maruyama等首次報道了一種新的膽汁酸膜受體TGR5，屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族的一員。TGR5在很多組織中都有表達(dá)，如肝臟、腸道、膽囊、脂肪組織、肌肉、腎臟等 ；不同膽汁酸激活TGR5的效力不同，次級膽汁酸LCA、DCA及其結(jié)合型膽汁酸對膽汁酸的作用最強，其次是鵝去氧膽酸CDCA、CA及其結(jié)合膽汁酸。作為膽汁酸受體，其也影響著膽汁酸代謝。膽汁酸激活TGR5可增加環(huán)腺苷酸（cAMP）水平，而cAMP可活躍ASBT轉(zhuǎn)運蛋白，促進(jìn)膽汁酸的吸收，避免細(xì)胞膽汁淤積。BAs-TGR5信號途徑在調(diào)節(jié)宿主能量代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)及炎癥反應(yīng)方面也是極其重要的（圖 1、表 2）。

膽汁酸通過TGR5增加能量消耗：脂肪和肌肉組織中TGR5受體激活與機體的能量消耗有關(guān)。Watanab等在小鼠膳食中補充膽汁酸發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織和骨骼肌的能量消耗增加，這種作用與BAs-TGR5信號激活導(dǎo)致依賴cAMP的2型脫碘酶（Dio2）的表達(dá)增加有關(guān)，該酶可促進(jìn)甲狀腺素原（T4）脫碘轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸（T3），增加耗氧率，從而增強機體的能量消耗。節(jié)食減肥后體重易反彈是因為節(jié)食在減少能量攝入的同時也降低了能量消耗。對節(jié)食前后腸道菌群和膽汁酸變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有益菌 Parabacteroides distasonis和非12α-羥基膽汁酸的比例減少，在飲食中補充益生菌和非12α-羥基膽汁酸UDCA、LCA可改善體重反彈現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)補充的膽汁酸通過激活TGR5，增加Dio2作用下產(chǎn)生的T3，通過促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）基因轉(zhuǎn)錄，引起棕色脂肪組織產(chǎn)熱增加，從而增加機體的能量消耗。

膽汁酸通過TGR5促進(jìn)GLP-1的分泌，實現(xiàn)高效降血糖：膽汁酸對腸內(nèi)分泌L細(xì)胞釋放GLP-1有刺激作用，其作用機制不僅與FXR受體有關(guān)，還與TGR5的激活有關(guān)，并且兩者的介導(dǎo)作用相反。糖尿病患者在接受高劑量的TGR5激動劑的治療后，GLP-1會明顯升高且血糖顯著降低。Thomas等對TGR5 激活促進(jìn)GLP-1的機制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) TGR5通過增加線粒體氧化磷酸化以及ATP/ADP的比率，使依賴ATP的鉀通道（關(guān)閉和鈣電壓通道（CaV）打開，最終導(dǎo)致腸促胰島素的GLP-1的釋放增加，改善肥胖小鼠的血糖穩(wěn)態(tài)。一般情況下，腸 L細(xì)胞中TGR5激活介導(dǎo)的降血糖可能在攝食后迅速反應(yīng)，而FXR 的激活會出現(xiàn)延遲反應(yīng)，這種差異導(dǎo)致BAs-TGR5信號對GLP-1的分泌更積極。Zheng等研究發(fā)現(xiàn)豬體內(nèi)有一類特殊的膽汁酸—HCAs能夠作用于腸內(nèi)分泌L細(xì)胞，同時激活TGR5且抑制FXR，導(dǎo)致cAMP水平增加，進(jìn)而有效促進(jìn)GLP-1的分泌，實現(xiàn)高效降血糖。

膽汁酸通過TGR5調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：TGR5在免疫細(xì)胞中也有表達(dá)，在調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮著特別的功能。在神經(jīng)炎癥小鼠模型中，使用TUDCA治療具有明顯的抗炎作用，其可激活TGR5受體，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞分泌干擾素γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子。Kawamata等在兔模型中發(fā)現(xiàn)，膽汁酸能通過TGR5受體影響巨噬細(xì)胞的功能以及抑制由脂多糖（LPS）刺激的促炎細(xì)胞因子分泌。在大鼠的Kupffer細(xì)胞中也有類似報道，BAs-TGR5信號可誘導(dǎo)cAMP的水平并減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Pols等通過在TGR5敲除和TGR5過表達(dá)的小鼠中分離巨噬細(xì)胞，明確了TGR5通過誘導(dǎo)cAMP的水平而影響NF-kB信號通路，實現(xiàn)對炎癥反應(yīng)的抑制作用。巨噬細(xì)胞根據(jù)其分泌因子和發(fā)揮的功能不同可以分為M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，M1型主要分泌促炎因子，而M2型表達(dá)炎癥抑制因子IL-10 等。在M1型狀態(tài)下，TGR5刺激表皮生長因子受體（EGFR）依賴的信號通路的反轉(zhuǎn)錄激活，導(dǎo)致NF-κB的激活，增加促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。BAs-TGR5 信號誘導(dǎo)產(chǎn)生的cAMP可激活促使cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化的PKA表達(dá)，磷酸化后的 CREB與cAMP 應(yīng)答元素（CRE）結(jié)合調(diào)節(jié)IL-10的表達(dá)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1狀態(tài)分化為M2。巨噬細(xì)胞中依賴膽汁酸激活的TGR5信號并不能完全誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1分化到M2，一般呈現(xiàn)兩種亞型的混合狀態(tài)，但是M2型處于優(yōu)勢地位，表現(xiàn)出明顯的免疫抑制。由此可見，BAs-TGR5信號有助于調(diào)節(jié)抗炎和促炎細(xì)胞因子分泌的平衡。

膽汁酸通過TGR5調(diào)節(jié)腸道干細(xì)胞的更新和增殖：除了對腸內(nèi)分泌細(xì)胞和免疫細(xì)胞具有調(diào)控作用，近期有團隊還探究了BAs-TGR5信號對腸道干細(xì)胞是否也有影響。從野生型小鼠和TGR5 敲除小鼠中提取腸類器官，與BAs或TGR5激動劑共同培養(yǎng)，通過形態(tài)學(xué)觀察、免疫熒光實驗以及流式細(xì)胞術(shù)分析腸道干細(xì)胞的數(shù)量、增殖和分化，發(fā)現(xiàn) TGR5 敲除組小鼠腸內(nèi)分泌細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的分化顯著降低，且在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)下，加速了結(jié)腸炎進(jìn)程，表明 BAs-TGR5調(diào)控腸道干細(xì)胞的更新和增殖，對腸類器官的生長具有促進(jìn)作用。

原文：熊淑琪.膽汁酸生理功能及其與腸道微生物互作研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報,2023,39(04):187-200.DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2022-0931.

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